Різні гени, які пов’язують із розвитком розладів аутистичного спектра, спричинили однакові порушення взаємодії білків у нейронах. Це з’ясували під час створення найбільшої молекулярної карти розладу, яка охопила понад 1800 взаємодій білків, 87 відсотків із яких досі не пов’язували з аутизмом. Раніше наявність настільки різних мутацій вважали перешкодою для створення ліків для людей із важкими формами розладів аутистичного спектра. Однак наявність спільних механізмів виникнення хвороби вказує на те, що саме виправлення мутованих білків може стати мішенню для ліків. Дослідження опублікували в журналі Science.
Різні гени аутизму спричинили однакові порушення роботи білків у мозку. GIPHY
Чому навіть хвороби з відомими мутаціями важко виправити?
Останніми роками для лікування різних рідкісних спадкових хвороб ефективно використовують генну терапію. Наприклад, у деяких країнах уже схвалили лікування хвороб крові, таких як серповидноклітинна анемія, гемофілія та бета-таласемія, за допомогою генної терапії, її також застосовують для лікування спінальної м’язової атрофії. А на різних етапах клінічних випробувань знаходяться також терапії раку, вроджених імунодефіцитів, глухоти та навіть нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Гантінгтона.
Однак деякі захворювання, як-от депресія, цукровий діабет або розлади аутистичного спектра (РАС), є полігенними, тобто багато різних мутацій спричиняють збільшення ризику їх виникнення. За останні 15 років науковці виявили близько 250 мутацій, які сильно збільшують ризик РАС і найчастіше трапляються в людей із важкими проявами розладу, тобто в тих, кому важко впоратися з повсякденними справами без допомоги. А оскільки в різних людей трапляються різні комбінації цих генів, то створити більш-менш універсальні ліки досі не вдавалося. Щоб подолати це обмеження, міжнародна команда на чолі з науковцями Університету Каліфорнії у Сан-Франциско провела дослідження білків, які змінюють свою роботу під впливом пов’язаних із РАС генів.
Що вдалося дізнатися про зміни в роботі нейронів при РАС?
Науковці виділили та дослідили 100 білків, які є продуктами пов’язаних із РАС генів, а також — вплив на ці білки 54 мутацій, при яких одна амінокислота в білку замінюється на іншу, при цьому всі ці мутації походили з клітин людей з аутизмом. Далі дослідники використали штучний інтелект AlphaFold для моделювання структури білків і їхньої взаємодії, додатково перевіряючи, як втручання в ці взаємодії вплине на розвиток нервової системи пуголовків шпоркових жаб (Xenopus), які є модельним об’єктом, і людських органоїдів — маленьких «копій» головного мозку із клітин його передньої частини.
Так науковцям вдалося виявити 1881 взаємодію між білками, причому 87 відсотків таких взаємодій досі не виявляли в жодному дослідженні. У середньому кожен досліджений білок, кодований пов’язаним із РАС геном, мав 11 різних взаємодій у клітині. При цьому 31 відсоток досліджених білків взаємодіяв з іншими білками, які пов’язують з аутизмом, а 35 відсотків усіх досліджених взаємодій включали декілька таких білків. Це вказало на те, що попри різноманітність генів, що збільшують ризик РАС, вони переважно діють через спільні механізми, порушуючи одні й ті самі процеси в нервових клітинах.
Наприклад, зміни в генах, що кодують білки FOXP1 і FOXP2, роль яких у появі аутизму вже була відома, призводили до порушення взаємодії між білками FOXP1 і FOXP4. Наслідком цього було передчасне дозрівання нейронів кори та надмірна їх збудливість у людських органоїдах. На прикладі цих самих білків дослідники встановили, що мутації в генах можуть призводити не лише до втрати функцій білка, як при інших відомих розладах. Натомість мутації в гені білка FOXP1 спричиняли патологічну зміну функцій у білку FOXP4, який із ним зв’язується.
Як це відкриття допоможе в лікуванні РАС?
Створивши найбільшу карту молекулярних взаємодій при РАС, науковці встановили, що залучені в цьому гени мають конвергенцію на двох рівнях. У людей без розладу вони впливають на одні й ті самі взаємодії між білками, а в людей з аутизмом — спричиняють подібні порушення цих взаємодій, наслідком яких є типові порушення розвитку нейронів.
Така конвергенція може полегшити пошук ліків для покращення стану людей із РАС, адже замість впливу на окремі гени, набір яких є специфічним для кожної людини, науковці зможуть націлитися на виправлення помилок уже у взаємодії білків. Окрім цього, подібний підхід зможуть застосувати й для інших полігенних хвороб, визначаючи їхнє молекулярне підґрунтя.
Що дізнавалися про генетику РАС
🧬 Різні набори генів, що збільшують ризик розладів аутистичного спектра, можуть впливати й на вік їх діагностування.
🛡 А наявність другої X-хромосоми, хоч і неактивної, у жінок назвали можливим захистом від цього розладу.
📖 Про те, що ще впливає на ризик РАС і чому парацетамол та вакцини тут ні до чого, розбиралися разом із сімейним лікарем.