Додавання всього одного нуклеотиду в ДНК мишей перетворило самиць на самців, спровокувавши ріст сім’яників і появу вторинних статевих ознак. При цьому цю зміну науковці зробили в ділянці геному, яка сама не кодує жодного білка, але регулює роботу інших генів. Таке відкриття показує, що не лише зміни в генах, але й у некодуючих ділянках ДНК можуть призводити до порушень статевого розвитку, які діагностують в одного з 4000 новонароджених. Дослідження опублікували в журналі Nature Communications.
Які зміни в геномі можуть повпливати на стать?
Традиційно у тварин відмінність між статями визначає набір статевих хромосом, наприклад, у ссавців комбінація XX відповідає самиці, а XY — самцю. У деяких випадках в особини є більш як дві статеві хромосоми: за останніми підрахунками в кожного п’ятисотого чоловіка-європейця є третя статева хромосома на додачу до XY. Але у деяких тварин функцію Y-хромосоми виконує невелика ділянка на нестатевій хромосомі, а з часом цій хромосомі взагалі пророкують зникнення у ссавців.
З’ясувавши, що на стать тварин можна впливати не лише через маніпуляції зі статевими хромосомами, науковці відшукали шість регуляторних РНК, видалення яких призводило до зміни статі мишей з чоловічої на жіночу. А пізніше з’ясувалося, що навіть нестача заліза під час внутрішньоутробного розвитку може провокувати подібну трансформацію. Тож щоб краще зрозуміти, які зміни в геномі впливають на стать нащадків, ізраїльсько-французька команда дослідників на чолі з науковцями Університету імені Бар-Ілана провела нове дослідження на мишах.
Як науковці перетворили самців на самиць?
Науковці націлилися на ген Sox9, який є транскрипційним фактором: його активація запускає активність інших генів, відповідальних за розвиток сім’яників, тоді як його пригнічення дозволяє нормально розвинутися яєчникам. Зазвичай у самців для активації цього гена потрібно, щоб спочатку активувався ген Sry на Y-хромосомі. Але дослідники вирішили перевірити, чи вдасться активувати ген Sox9, змінюючи його регуляторну послідовність Enh13. Ця послідовність знаходиться на відстані від основного гена й зазвичай є пригніченою в самиць, що сприяє нормальному розвитку жіночих статевих органів.
Науковці зробили невеликі зміни в послідовності Enh13 — додали один нуклеотид або видалили три. В обох випадках мишенята, які за хромосомним набором були самицями, народжувалися з чоловічими статевими органами. Але в них не було гоноцитів — клітин-попередників сперматозоїдів, для розвитку яких потрібні гени з Y-хромосоми. Досліджуючи активність генів на рівні клітин, науковці з’ясували, що невеликі зміни в послідовності Enh13 не давали специфічним для самиць регуляторним сполукам зв’язуватися з цією послідовністю. У результаті вона запускала каскад активації «чоловічих» генів, відповідальних за розвиток сім’яників.
Що це відкриття означає для людей?
Науковці показали, що послідовність Enh13 діє як двосторонній «перемикач» між розвитком чоловічих і жіночих статевих ознак у мишей. У самців вона активується й призводить до розвитку сім’яників, тоді як у самиць вона пригнічена, щоб могли розвинутися яєчники.
Це змінює підхід до пошуку генетичних причин порушень статевого розвитку в людей, адже зазвичай генетичний скринінг націлений на зміни в генах, залучених у статевому розвитку, таких як Sry та Sox9. Але нове дослідження показує, що навіть невеликі зміни в регуляторних ділянках здатні призвести до зміни біологічної статі. Це особливо важливо з огляду на те, що 98 відсотків людської ДНК є некодуючою.
Що впливає на визначення статі тварин і людей
🐢 У зелених черепах визначення статі залежить від температури, тому їхні яйця запропонували поливати холодною водою для народження більшої кількості самців.
🧬 Щоб отримувати тварин лише бажаної статі — наприклад, лише курочок — дослідники пропонують використовувати технологію CRISPR-Cas9, яка вбиватиме непотрібні ембріони ще до імплантації в стінку матки.
🤰 А от у людей народження дітей лише однієї статі пов’язали зі старшим віком матері, тоді як в одній родині знайшли «егоїстичну» Y-хромосому, яка призводила до народження чоловіків.