Біологи пересадили мишам стовбурові клітини кісткового мозку, не знищивши старі за допомогою хімієтерапії, як це роблять зазвичай. Натомість на ці клітини націлили антитіла, через що сам організм тварин їх знищив. Водночас пересаджені клітини мали захист від антитіл і утворили достатньо великі колонії, щоб їх можна було використовувати для лікування захворювань крові. Такий підхід зробить клітинну терапію доступнішою для пацієнтів, для яких хімієтерапія раніше була занадто небезпечною. Дослідження опублікували в журналі Nature.
Стовбурові клітини в кістковому мозку, які дають початок клітинам крові. DENNIS KUNKEL MICROSCOPY / SPL
Чому науковці шукали заміну хімієтерапії?
Пересадку стовбурових клітин кісткового мозку використовують для лікування рідкісних спадкових захворювань крові, таких як серповидноклітинна анемія чи бета-таласемія, боротьби з раком і навіть із ВІЛ. Однак перед тим, як пересаджувати генетично відредаговані стовбурові клітини, медики за допомогою хімієтерапії знищують власний кістковий мозок пацієнта. Оскільки препарати для хімієтерапії не розрізняють цільові клітини й інші клітини організму, таке лікування супроводжується важкими побічними ефектами.
Тому до такого підходу вдаються тоді, коли інших методів лікування немає, а хвороба безпосередньо загрожує життю пацієнта. Водночас клітинну терапію не проводять тим пацієнтам, які через хворобу надто ослаблені, тож сама хімієтерапія може загрожувати їхньому життю. Тому міжнародна команда на чолі з науковцями Бостонської дитячої лікарні при Гарвардському університеті шукала способи проводити клітинну терапію без використання хімієтерапевтичних препаратів.
Як вдалося обійти потребу в хімієтерапії?
Антитіла, націлені на маркер KIT на поверхні стовбурових клітин кісткового мозку, намагалися використовувати як альтернативу хімієтерапії й раніше, але вони можуть протягом довгого часу залишатися в організмі та знищувати вже пересаджені клітини. Щоб обійти цю проблему, науковці досліджували будову цього маркера та знайшли амінокислоти, заміна яких зробить антитіла нездатними зв’язуватися з ним.
Далі науковці внесли в людські стовбурові клітини мутацію, що спричинятиме цю заміну, використовуючи праймоване редагування (prime editing), у якому потрібна послідовність переписується з РНК на ДНК, або редагування основ (base editing), у якому замість вирізання послідовності в ДНК її будівельні блоки, звані нуклеотидами, модифікують, перетворюючи на інші. Додатково дослідники внесли в клітини мутацію, що збільшує вироблення фетального гемоглобіну — виду гемоглобіну, який майже не виробляється в дорослому віці, але який може поповнити нормальний рівень гемоглобіну в людей із серповидноклітинною анемією та бета-таласемією.
У дослідженні на культурі таких клітин вони успішно ділилися навіть тоді, коли в неї внесли антитіла до маркера KIT, тобто вони були захищеними від дії цих антитіл. Подібний результат отримали й після того, як пересадили ці клітини в організм мишей. У ньому пересаджені клітини досягли концентрації, яка була б потрібною для покращення стану пацієнтів із захворюваннями кровотворення. Вони зберегли свій захист навіть після того, як їх пересадили з організму однією миші в організм іншої. При цьому пересаджені клітини не розмножувалися швидше за звичайні, але перевершили їх у кількості, адже звичайні не мали захисту від антитіл.
Як підхід допоможе в лікуванні людей?
На відміну від попередніх підходів, у яких стовбурові клітини намагалися зробити стійкими до хімієтерапії, новий метод вносить менше змін у геном. Водночас він знімає потребу в хімієтерапії чи принаймні дає можливість зробити її менш агресивною. Науковці прогнозують, що його можна буде вдосконалити, поєднавши з CAR-T клітинною терапією чи використанням антитіл, що націлюються на ракові клітини, для одночасної боротьби з хворобою та відновлення кровотворної функції кісткового мозку.
При цьому мутації, які науковці вносили, не пов’язували з раковими змінами клітин, тож метод мав би бути безпечнішим за попередні методи клітинної терапії. Але остаточно його ефективність і безпечність сподіваються випробувати в більших дослідженнях на приматах, чия імунна система більш схожа на людську.
Як ще використовують клітинну терапію
🧬 Здешевити та прискорити клітинну терапію запропонували за допомогою редагування потрібних клітин просто в організмі — цей підхід випробували на чотирьох пацієнтах із раком.
💪 Клітинну терапію вже націлювали на імунні клітини самих пацієнтів: це допомогло побороти неврологічне захворювання, що призвело до паралічу, та цукровий діабет першого типу.
🩸 Однак саму клітинну терапію вже пов’язували зі збільшенням ризику появи деяких видів раку крові саме через мутації, які вносять у ці клітини.
