Ліки проти тиску сповільнили ріст клітин агресивних пухлин мозку. Це допоможе створити нові терапії обох хвороб

Препарат гідралазин, який є одними з найдавніших ліків проти високого тиску, зокрема у вагітних, сповільнив ріст людських клітин гліобластоми — агресивної пухлини мозку. Він подіяв на фермент, що перешкоджає розширенню судин і насичення пухлин киснем. Розуміння механізму його дії допоможе створити нові ліки, які проникатимуть крізь бар’єр між кровоносними судинами та мозком для боротьби з гліобластомою та не шкодитимуть плоду під час лікування високого тиску у вагітних. Дослідження опублікували в журналі Science Advances.

Знімок клітин гліобластоми за допомогою флуоресцентної та фазово-контрастної мікроскопії. Alex Gray / Wellcome Collection

Чому ліки проти тиску випробували для боротьби з раком?

Хоча гідралазин використовують як засіб для зниження тиску вже протягом понад 70 років, його механізм дії досі не вивчений. Відомо, що він сприяє розслабленню судин, внаслідок чого тканини краще насичуються киснем. Тому цей препарат іноді використовують для лікування прееклампсії, яка супроводжується порушенням формування судин у плаценті, через яке матір має високий тиск, а плід недоотримує кисень із її крові.

Водночас пухлини, особливо такі агресивні, як гліобластома, відомі своєю здатністю виживати в дуже бідних на кисень середовищах. Нещодавнє дослідження показало, що роль у цьому відіграє фермент ADO, який є одним із найбільш чутливих до концентрації кисню в середовищі. Тож американські науковці на чолі з фахівцями з Пенсильванського університету шукали ліки, здатні пригнічувати цей фермент.

Як дізналися про дію ліків проти тиску на пухлини?

Науковці використовували метод рентгенівської кристалографії, який дозволяє розгледіти взаємодію малих молекул із великими полімерами, такими як білки. Так дослідники з’ясували, що гідралазин зв’язується із залізом у складі ферменту ADO та робить цей фермент неактивним. При цьому препарат не зв’язувався з іншими необхідними для виживання нормальних клітин ферментами, які мають залізо у своєму складі.

У дослідженні на мишах із прееклампсією науковці з'ясували, що гідралазин заважає ферменту ADO впливати на RGS-білки. Ці білки впливають на внутрішньоклітинну передачу сигналів за допомогою кальцію та, відповідно, скорочення чи розслаблення гладеньких м'язів судин. У випадку прееклампсії та гліобластоми фермент ADO позначає RGS-білки мітками, через які клітина розщеплює та виводить ці білки. Коли ж гідралазин блокував дію ферменту ADO, RGS-білки накопичувалися в стінках судин, сприяючи їх розслабленню та зниженню тиску.

Далі препарат випробували на культурі клітин гліобластоми. За шість годин після введення препарату науковці спостерігали його цитотоксичну дію, тобто знищення пухлинних клітин. А протягом 12 наступних днів дослідники спостерігали, що клітини гліобластоми припинили свій поділ, увійшовши в стан клітинного старіння. При цьому для такого припинення росту агресивних пухлин було достатньо лише однієї дози препарату, позаяк подальші його введення не мали додаткової цитотоксичної дії.

Ріст клітин гліобластоми за 3 дні після введення гідралазину в різних концентраціях: 0, 10 і 100 мікромолів. Shishikura et al. / Science Advances, 2025

Як відкриття допоможе в лікуванні високого тиску та боротьбі з пухлинами?

Завдяки дослідженню на гідралазині науковцям вдалося розв’язати одразу дві проблеми: відсутність дієвих ліків проти гліобластоми, хоча мішень для таких ліків — фермент ADO — уже була відома, та нерозуміння механізму дії гідралазину на прееклампсію. Завдяки цьому науковці зможуть створити модифікації гідралазину, здатні проникати в мозок і боротися з гліобластомою, а також — препарати проти підвищеного тиску з меншою кількістю побічних ефектів.

Оскільки гідралазин є давно схваленим до використання препаратом, відкриття його дії на гліобластому підштовхне науковців до випробування цієї дії на тваринах і людях. Якщо він виявиться дієвим, а дослідники створять спосіб його доставлення в мозок, то це зменшить витрати на розробку протипухлинних ліків з нуля.

Як науковці боряться з гліобластомою

🐭 Ефективність проти клітин гліобластоми та її пухлин у мишей показав й інший схвалений до використання препарат — розповсюджений антидепресант вортіоксетин.

🧠 Швидко позбутися пухлин гліобластоми в мозку пацієнтові допомогла експериментальна терапія з його власних імунних клітин Т-лімфоцитів.

💀 Дослідники з’ясували, що небезпечнішою гліобластому робить і її здатність проникати в кістки черепа. А клітини цих пухлин поодинці виявилися небезпечнішими, ніж у групі.

📖 Про науковця, який поборов гліобластому завдяки розробленому ним же методу імунотерапії, ми розповідали в матеріалі «Сам собі піддослідний».