Медицина
Медицина

Інгібітор імунних контрольних точок посилив негативні наслідки ожиріння

Німецькі та ірландські вчені з'ясували, що посилена експресія імунних контрольних точок, як-от PD-L1, в жировій тканині сприяють зменшенню прозапальних процесів. Експресію PD-L1 також пов'язали зі стриманням набору ваги при дієті з високим вмістом жирів та підтриманням метаболічного здоров'я. Результати дослідів на мишах, які лягли в основі нової роботи, опубліковані в журналі Science Translational Medicine.

Georgejason / iStockphoto

Georgejason / iStockphoto

Який зв'язок між ожирінням та імунною системою?

Надмірна вага та ожиріння часто недооцінюються в плані загрози для здоров'я. Та окрім фізичного та психологічного дискомфорту, стан супроводжується високим ризиком розвитку захворювань серцево-судинної та опорно-рухової систем, діабету, деменції та передчасної смерті. А крім того, люди з ожирінням частіше стикаються з неефективністю імунотерапії, що вказує на порушення роботи імунної системи у цієї когорти людей. Припускають, що річ у постійному, хоч і слабкому, системному запаленні через надлишок жирової тканини в організмі та зміні відношення імунних клітин жирової тканини з прогресуванням ожиріння. Між тим, механізми, які відбуваються в роботі імунної системи при ожирінні, недостатньо вивчені. Трохи більше світла на питання проливає нове дослідження вчених з Університету Ерлангена — Нюрнберга та їхніх колег із Трініті Коледжу в Дубліні та Університетського коледжу Дубліна.

Як шукали нові відповіді на старі запитання?

Вчені зосередилися на вивченні можливого зв'язку імунних контрольних точок PD-L1 та ожиріння. PD-L1 — це білок, що активно експресується на поверхні деяких клітин і в нормі виконує роль своєрідного гальма для імунних Т-клітин, які можуть запускати знищення хворих клітин. Щоб вберегти тканини від надмірної імунної відповіді, здорові клітини виробляють білок PD-L1, який при зв'язуванні із білком PD-1 на поверхні Т-клітини стримує останню від вбивчої реакції, тобто від знищення здорових клітин. Однак проблема в тому, що деякі ракові клітини надмірно виробляють PD-L1, через що Т-клітини їх не ідентифікують як шкідливих і пухлини зростають. Тому одна із ефективних імунотерапій раку полягає у блокуванні таких імунних контрольних точок як PD-L1, тобто у блокуванні гальм. У новій роботі вчені хотіли з'ясувати, яка роль може бути в PD-L1 у розладах імунної системи при ожирінні.

Досліди провели на лабораторних мишах. Протягом 8-16 тижнів тварин тримали на стандартній дієті або дієті з високим вмістом жирів, яка призводить до ожиріння. Але при цьому половина мишей були генетично модифікована таким чином, щоб в окремих їхніх клітинах не вироблялося білка PD-L1. Протягом дослідження тварин регулярно зважували, брали від них кров на аналізи, зокрема вивчали толерантність до глюкози та інсуліну.

Що дізналися нового про ожиріння та імунну систему?

Перше, що зрозуміли вчені — експресія PD-L1 справді пов'язана із розвитком ожиріння. Хоч на жирній дієті усі миші помітно набрали вагу, ті з них, у яких не вистачало PD-L1, погладшали найсильніше. За 12 тижнів модифіковані миші набрали майже вдвічі більше, ніж контрольні миші дикого типу. Очікувано, у них також було суттєво більше білої жирової тканини, вищий рівень глюкози крові та показник інсулінорезистентності, а жирові клітини були помітно гіпертрофованими. Це означає, що у цих тварин метаболічне здоров'я було уражене сильніше.

А. Зліва - контрольні миші на жирній (зліва) та стандартній дієті (справа; справа - миші з нестачею PD-L1 на жирній дієті (зліва) та стандартній (справа). В. Набір ваги за 12 тижнів; червоним позначено мишей із дефіцитом PD-L1, а чорним контрольних мишей на жирній дієті. С. Відсоток жирової тканини придатка яєчка відносно ваги тіла. D-E. Результати аналізів на глюкозо- та інсулінотолерантність. F. Жирова тканина мишей дикого типу (зліва) та мишей із дефіцитом PD-L1 (справа) на жирній дієті (зверху) та стандартній (знизу). G. Розміри жирових клітин. Christian Schwartz et al. / Science Translational Medicine, 2022

А. Зліва - контрольні миші на жирній (зліва) та стандартній дієті (справа; справа - миші з нестачею PD-L1 на жирній дієті (зліва) та стандартній (справа). В. Набір ваги за 12 тижнів; червоним позначено мишей із дефіцитом PD-L1, а чорним контрольних мишей на жирній дієті. С. Відсоток жирової тканини придатка яєчка відносно ваги тіла. D-E. Результати аналізів на глюкозо- та інсулінотолерантність. F. Жирова тканина мишей дикого типу (зліва) та мишей із дефіцитом PD-L1 (справа) на жирній дієті (зверху) та стандартній (знизу). G. Розміри жирових клітин. Christian Schwartz et al. / Science Translational Medicine, 2022

Подальші досліди показали, що експресія PD-L1 на окремих імунних клітинах допомагає стримувати запалення у жировій тканині, яке виникає через її розростання. Тому зі збільшенням запалення зростає й експресія PD-L1 на поверхні клітин. Зокрема, посилене вироблення цього білка, а також прозапальних молекул відмітили в жировій тканині людей із ожирінням. Це може пояснити, чому імунотерапія інгібіторами контрольних точок буває недостатньо ефективною у пацієнтів з ожирінням.

Тоді вчені вирішили перевірити, як вплине на здоров'я блокування імунних контрольних точок PD-L1 моноклональними антитілами, які здатні зв'язуватися із цими сполуками, перешкоджаючи їхній взаємодії із PD-1. Таку імунотерапію провели на мишах дикого типу із ожирінням на високожировій дієті, даючи їм кожні три дні (усього шість доз) моноклональні антитіла. Після курсу лікування у тварин суттєво зменшилася толерантність до глюкози, у порівнянні з контрольними, і, як у першому досліді, ці тварини набрали більше ваги. Коли ж мишам із генетично блокованим PD-L1 вживили клітини, які виробляють цей білок, вони набирали вагу повільніше і мали кращі показники метаболічного здоров'я, чому ще більше посприяв перехід на здорову дієту. Це все наводить на думку, що саме нестача PD-L1 призводила до погіршення метаболічного статусу.

Відсоток набраної ваги від початкової на жирній дієті. Зліва: у контрольних мишей (чорний) та мишей, що приймали рекомбінантний PD-L1. Справа: у мишей дикого типу з імплантованими клітинами, які виробляють PD-L1 (чорний) та мишей із блокованим виробленням PD-L1, які отримали клітини, здатні до вироблення білка. Christian Schwartz et al. / Science Translational Medicine, 2022

Відсоток набраної ваги від початкової на жирній дієті. Зліва: у контрольних мишей (чорний) та мишей, що приймали рекомбінантний PD-L1. Справа: у мишей дикого типу з імплантованими клітинами, які виробляють PD-L1 (чорний) та мишей із блокованим виробленням PD-L1, які отримали клітини, здатні до вироблення білка. Christian Schwartz et al. / Science Translational Medicine, 2022

Вчені вважають, що їхні результати вказують на необхідність подальшого вивчення зв'язку між експресією імунних контрольних точок та імунотерапією при ожирінні і її побічними ефектами. Особливо, зважаючи на те, що у невеликої кількості пацієнтів при імунотерапії інгібіторами імунних контрольних точок розвивається інсулінозалежний діабет.