Шукаючи правду про хворобу Альцгеймера. Чому одне з основних досліджень про причини деменції запідозрили у підроблених результатах?

Хвороба Альцгеймера — найпоширеніша форма деменції, що уражає в основному людей віком за 65 років. Вона набуває дедалі більшого поширення, зважаючи на зростання частки літніх осіб у людській популяції завдяки зростанню рівня життя та розвитку медицини. Та хоча в останні роки на вивчення хвороби було витрачено мільярдні статки, ми все ще не маємо ефективного способу її лікувати внаслідок неповного розуміння її розвитку. І деякі науковці вважають, що винити за це можна групу дослідників, які сфабрикували результати свого дослідження, спрямувавши увагу наукового світу на хибну причину хвороби Альцгеймера. Статтю про розслідування однієї з основоположних для сучасного вивчення деменції наукових робіт опублікував журнал Science. Стисло її переказуємо.

Цифрове зображення мозку пацієнта з хворобою Альцгеймера. Alfred Pasieka / Getty Images

Цифрове зображення мозку пацієнта з хворобою Альцгеймера. Alfred Pasieka / Getty Images

Із чого все почалося?

Минулого літа нейробіолог та лікар Університету Вандербільта Метью Шраґ (Matthew Schrag) отримав дзвінок від колеги. Той хотів зв'язати його з юристом, найнятим розслідувати справу про експериментальні ліки проти хвороби Альцгеймера з назвою Симуфілам (Simufilam). Компанія Cassava Sciences, що їх розробила, запевняла, що препарат покращує когнітивні здібності, у тому числі завдяки націленню на білок бета-амілоїд (Aβ), накопичення якого у мозку є однією з найбільш характерних ознак хвороби Альцгеймера. Утім, деякі науковці вважали, що за науковими дослідженнями компанії ховається шахрайство. Вони наполягали на припиненні третьої фази випробування препарату, внаслідок якого більш ніж 1800 учасників могли б не отримати переваг.

Клієнтами юриста були двоє нейронауковців, які б отримали вигоду від падіння прибутків Cassava Sciences. А сам Шраґ раніше вже виступав критиком іншого скандального препарату проти хвороби Альцгеймера, Адугельму, який також впливає на бета-амілоїд, і він мав сумніви щодо ефективності й безпечності Симуфіламу теж. Застосувавши свої технічні та медичні знання, вчений знайшов ознаки зміни та дуплікації зображень у низці наукових статей, пов'язаних із продуктом Cassava Sciences, та отримав за роботу 18 тисяч доларів США від юриста. Але він також знайшов те, чого не шукав, і що поставило під сумнів результати одного з найбільш цитованих і важливих досліджень хвороби Альцгеймера.

Бета-амілоїдні бляшки в мозковій тканині. Nikol Jankovska et al. / International Journal of Molecular Sciences, 2020

Бета-амілоїдні бляшки в мозковій тканині. Nikol Jankovska et al. / International Journal of Molecular Sciences, 2020

Що це за дослідження і в чому його важливість?

Є різні гіпотези щодо розвитку проявів хвороби Альцгеймера. Одні ставлять в основі накопичення заліза в мозковій тканині, другі — запалення чи порушення роботи імунної системи, треті — порушення мікробіому чи навіть інфекцію дихальних шляхів. Але найбільше уваги привертають дві, обидві з яких пов'язані з накопиченням у мозку патологічних білків. Перша вважає основною причиною погіршення когнітивних здібностей у пацієнтів із хворобою Альцгеймера акумуляцію в нейронах мозку аномально згорнутих тау-білків, які формують у клітинах нейрофібрилярні клубки. Прихильники другої, більш популярної гіпотези називають прояви деменції наслідком накопичення бета-амілоїдного білка, що утворює щільні бляшки в мозковій тканині.

Дослідження, яке насторожило Метью Шраґа, опубліковане в журналі Nature ще 2006 року і підтримує саме амілоїдну гіпотезу. Її першим автором є Сільвен Лесне (Sylvain Lesné) з Університету Міннесоти, чиї експерименти на пацюках вперше показали, що когнітивні порушення, як при деменції, спричиняє накопичення бета-амілоїду, принаймні його підтипу Aβ*56. Але судячи з аналізу зображень у статті Шраґом, це хибний висновок, ціна якого може бути надто високою.

Мікрофотографія мозкової тканини людини з хворобою Альцгеймера. Червоним позначено амілоїдні бляшки, синім — ядра клітин. Dr. Matthew Campbell / Neuroscience News

Мікрофотографія мозкової тканини людини з хворобою Альцгеймера. Червоним позначено амілоїдні бляшки, синім — ядра клітин. Dr. Matthew Campbell / Neuroscience News

Роботу Лесне процитували 2 300 разів і значна кількість наукових робіт, присвячених хворобі Альцгеймера, брали за відправну точку результати саме цього дослідження. Це означає, що на них могли марно витратити величезні суми фінансування, зокрема з Національного інституту здоров'я США, який витрачає щорічно сотні мільйонів доларів на вивчення ролі амілоїдних білків у хворобі Альцгеймера. Але чи не важливіше, що науковці могли втратити більш ніж 15 років на пошуки відповідей у зовсім іншому від них напрямку.

Хто допустився помилки?

Сам Метью не став називати Лесне та його колег шахраями, вказуючи, що для ретельної перевірки результатів йому потрібно мати доступ до повних даних дослідження, включно з неопублікованими зображеннями та числами. І можливо, все обійшлося б без великого галасу, якби команда журналу Science не провела власне, шестимісячне розслідування, результати якого підкріплюють попередні висновки Шраґа.

На запит журналу провідні незалежні фахівці в аналізі наукових зображень та в галузі хвороби Альцгеймера вивчили результати, які отримав Метью під час свого розслідування. І в них теж виникли сумніви щодо правдивості сотень зображень, включно з 70 зі статей Лесне. Вони називають деякі з них шокуючими прикладами фальсифікації. Схоже, що автори цих робіт складали фрагменти зображень з різних експериментів, підтасовуючи результати до бажаної гіпотези.

Щодо Лесне, то робота 2006 року у нього не єдина, яка виглядає підозріло. Експерти виявили ще понад 20 таких наукових статей, десять із яких стосувалися Aβ*56. Вони були опубліковані у різних журналах, серед яких Nature і Science Signaling, що викликає питання про нестачу скептицизму щодо публікацій навіть у великих шанованих виданнях, особливо до зображень, хоч інструменти для їх перевірки широко доступні.

Частина зі статей Лесне, як і у 2006 році, була написана під керівництвом дослідниці Університету Міннесоти Карен Еш (Karen Ashe). Вона відмовилася дати інтерв'ю стосовно скандальної роботи виданню Science, але сказала, що все ще вірить у правдивість виявленої ролі бета-амілоїду в розвитку хвороби Альцгеймера. Карен також оприлюднила кілька оригінальних неопублікованих раніше зображень із дослідження під питанням, щоб запевнити критиків у своїй правоті. Але фахівці знайшли на них ще більш явні свідчення підробки.

C. Bickel / Science<br>

C. Bickel / Science

Між тим, Шраґ проаналізував роботи Еш та ще одного вченого, Деніса Вів'єн, що теж співпрацював із Лесне, але які написані без самого Лесне. Він не виявив у цих дослідженнях сумнівних даних, що наводить на думку, що ці дослідники не винні у фальсифікаціях. Хіба що в необачності при роботі з підлеглими.

Що тепер?

Nature повідомили Science, що їхнє видання серйозно ставиться до занепокоєння щодо своїх статей, але інших коментарів не надали. На сторінці з уже горезвісною статтею через кілька діб після цього розмістили оголошення про проведення перевірки дослідження, де закликають до того часу обережно ставитися до інтерпретації його результатів. The Journal of Neuroscience, у якому опубліковано п'ять інших підозрілих статей Лесне, також лише коротко повідомили, що взяли до уваги занепокоєння.

Надавши результати свого аналізу Science, Метью Шраґ хотів прискорити процес вивчення статей, які викликають підозру та можуть відводити від пошуку правильних відповідей. Навіть всупереч тому, що розголос маніпуляцій у статтях про хворобу Альцгеймера може загрожувати подальшому фінансуванню досліджень у цій галузі, у галузі, в якій працює й сам Шраґ. Він каже: «Ви можете обманути заради публікації. Ви можете обманути заради ступеня. Ви можете обманути заради гранту. Та ви не можете обманути заради лікування хвороби. Біології все одно». Водночас Метью з колегами не поспішають цілком спростовувати амілоїдну гіпотезу походження хвороби Альцгеймера, але ймовірно, що її слід буде переосмислити.