Китайські та американські дослідники виявили в екстракту виноградних кісточок здатність усувати постарілі клітини. Суцільний екстракт або одна з його активних сполук — PCC1 — за низьких концентрацій перешкоджає виробленню старими клітинами прозапальних та інших пов'язаних зі старінням молекул, тоді як за високих концентрацій показує здатність спричиняти загибель старих клітин, не вражаючи при цьому молоді, функціональні клітини. Застосування PCC1 у мишей покращило показники фізичного здоров'я та тривалість життя, про що написано у статті журналу Nature Metabolism.
Maja Petric / Unsplash
Навіщо усувати старі клітини?
Низка захворювань пов'язані з віком, тобто шанси на них захворіти збільшуються у процесі старіння. До таких належать, наприклад, серцево-судинні захворювання, остеопороз, діабет другого типу та нейродегенеративні хвороби. Усі ці стани можуть сильно погіршувати якість життя, але поки що ми маємо мало способів запобігання їм. Потенційним рішенням, яке зараз активно досліджують, є усунення постарілих клітин, які втратили здатність нормально функціонувати та ділитися, але не помирають. Накопичення з віком таких клітин в організмі називають однією з основних причин проявів старіння організму. Тому вчені активно шукають сенолітики — ліки, здатні очистити організм від постарілих клітин. Однак більшість таких препаратів мають недостатню вибірковість, будучи токсичними не лише для старих, а й для здорових клітин та тканин. Вчені з Китайської академії наук, Медичного університету Біньчжоу та Клініки Мейо разом із китайськими колегами вирішили пошукати безпечніші сенолітики серед природних сполук.
Яку речовину розглянули як потенційний сенолітик?
Проаналізувавши медичну літературу стосовно природних речовин із антивіковими властивостями, увагу вчених привернув екстракт виноградних насінин, дія якого на постарілі клітини не вивчена. Вони піддали людські фібробласти з проявами старіння екстракту виноградних кісточок та з'ясували, що речовина успішно спричиняє загибель 90 відсотків старих клітин, не впливаючи на виживаність здатних до розмноження клітин. Прагнучи виокремити конкретні сполуки, відповідальні за ефект екстракту, вчені дослідили його за допомогою високоефективної рідинної хроматографії та мас-спектрометрії з іонізацією розпиленням в електричному полі.
Аналіз вказав, що найімовірнішим кандидатом на роль сенолітика із кісточок винограду є флавоноїд проціанідин С1 (procyanidin C1, PCC1), який в попередніх дослідах вже демонстрував здатність спричиняти пошкодження ДНК. Тому вчені окремо перевірили дію PCC1 на культурах людських клітин, та підтвердили її здатність вибірково знищувати постарілі клітини у дозозалежний спосіб. За нижчих концентрацій сполука перешкоджала виробленню клітинами прозапальних речовин та інших пов'язаних зі старінням молекул, а за високих — запускала в них апоптоз (тип запрограмованої клітинної смерті). Як з'ясувалося, PCC1 здійснює це через посилення експресії пов'язаних із загибеллю клітини генів, утворення реактивних форм кисню і порушення роботи мітохондрій.
Як працює молекула з кісточок винограду в живому організмі?
Випробування провели на лабораторних мишах. Спершу молодим п'ятимісячним тваринам імплантували під шкіру фібробласти — постарілі або ж контрольні. Після цього системно вводили протягом семи днів ін'єкції PCC1 або ж контрольний розчин без активної речовини. Як з'ясувалося, кількість старих клітин у тварин після PCC1 помітно зменшилася, тоді як у мишей із імплантованими контрольними клітинами не спостерігалося значущого зменшення кількості молодих клітин. Обстеження мишей через місяць показало, що PCC1 також здатний запобігти погіршенню фізичних можливостей внаслідок накопичення старих клітин в організмі, як-от швидкості пересування, сили хапання та витривалості.
Далі подібні досліди провели на мишах середнього віку, яким було по 17 місяців. Частині з них, знову ж, імплантували старі, а іншим контрольні клітини. Половина піддослідних зі старими клітинами отримувала протягом року кожні два тижні ін'єкції з PCC1, а інша половина та миші з контрольними клітинами — ін'єкції без PCC1. За результатами спостереження, миші з імплантованими старими клітинами, які отримували контрольний розчин, мали у 2,4 раза більше шансів померти за час дослідження, ніж ті, що отримували сенолітик, хоча все ще демонстрували дещо нижчу виживаність у порівнянні з контрольними тваринами. На думку авторів, це вказує, що навіть невелика кількість старих клітин в організмі здатна погіршити здоров'я та виживаність.
Далі дослідники перевірили, як вплине PCC1 на вже старих тварин. Для цього використали 20-місячних мишей, половина з яких протягом наступних чотирьох місяців щодватижні отримувала сенолітик PCC1, а інші — контрольний розчин. Така процедура допомогла зменшити кількість старих клітин у нирках, печінці легенях та простаті, у порівнянні з контрольними тваринами. Крім цього, ліковані PCC1 миші мали вищі показники фізичної активності, максимальної швидкості ходьби, сили хапання та витривалості на біговій доріжці.
а - Схематичне зображення проведення експерименту з 20-місячними мишами. b - Гістологічне вивчення тканин нирки молодих мишей та старих (після PCC1 або контрольного розчину (vehicle)). с - Частка клітин із проявами старіння в нирках молодих та старих мишей (після PCC1 або контрольного розчину). d–h - Показники максимальної швидкості ходьби, витривалості, сили хапання та денної активності мишей, які отримували контрольний розчин або PCC1. Qixia Xu et al. / Nature Metabolism, 2021
Зрештою, вчені провели досліди зі ще старішими мишами, віком 24-27 місяців, що еквівалентно людським 75-90 рокам. Результати показали, що тварини, які отримували PCC1 мали довшу на 9,4 відсотка тривалість життя загалом у порівнянні з тими, хто отримував контрольний розчин, та у середньому на 64,2 відсотка довше життя, якщо порівнювати лише виживаність у період дослідження. При цьому у тварин обох груп були подібними показники фізичної витривалості та вікові патології, а також причини смерті. Утім, лікування PCC1 супроводжувалося зменшенням рівня прозапальних молекул в крові та органах.
Виживаність 24-27-місячних мишей, які приймали PCC1 або контрольний розчин після початку лікування (l) та загальна виживаність (m). n - Показники максимальної швидкості ходьби й витривалості в останні два місяці життя та тривалість життя найбільш довгоживучих мишей у двох групах. о - Кількість захворювань та пухлинне навантаження у мишей на момент загибелі. Qixia Xu et al. / Nature Metabolism, 2021
Автори роблять висновок, що сполука із виноградних насінин може стати ефективним сенолітиком, який усуне пов'язані з постарілими клітинами патології та подовжить життя без системної токсичності. Вони сподіваються, їхня робота сприятиме проведенню додаткових досліджень PCC1.