Американські біологи знайшли спосіб зменшувати жирову масу в мишей з ожирінням, підвищуючи чутливість організму до лептину. Відомо, що гормон лептин, який виробляється жировою тканиною, допомагає контролювати апетит, одночасно збільшуючи витрати енергії. Але при ожирінні збільшення рівню гормону не призводить до нормалізації харчової поведінки та втрати ваги через розвиток резистентності до нього. Зараз вченим вдалося обійти цю проблему в дослідах на мишах, пригнічуючи в них роботу фермента HDAC6, що підвищило у тварин чутливість до лептину й допомогло їм схуднути. Про це йдеться у дослідженні в журналі Nature Metabolism.
UW–Madison College of Agricultural and Life Sciences / Flickr
Що таке лептин і яку роль він відіграє у зниженні ваги?
Характерною ознакою ожиріння, викликаною дієтою, є гіперлептинемія — підвищення в крові рівня лептину. Лептин — це гормон, який виробляється переважно жировою тканиною пропорційно розміру жирових депо і діє на рецептори у центральній нервовій системі, включно з гіпоталамусом, регулюючи харчову поведінку і збільшуючи термогенез.
Коли вперше була виявлена роль лептину в регулюванні апетиту, здавалося, що чарівна пігулка знайдена і завдяки дії гормону можна буде подолати ожиріння. Та попри те, що зі збільшенням ваги росте і виробництво лептину, організм стає нечутливим до нього і зв'язок з мозком, що зазвичай сигналізує про те, що організм ситий, у людей з ожирінням може порушитися. Це призводить до переїдань і додаткових зайвих кілограмів. Інколи рівень лептину підвищується у 10-40 разів, але при такому гіперлептичному стані гризуни та люди з ожирінням демонструють притуплену реакцію на введення гормону зовні. Такий стан відомий як резистентність до лептину, який вчені намагаються обійти.
Що вчені робили, аби допомогти скинути вагу при ожирінні?
Дослідники з Університету Мічигану шукали спосіб зробити мишей більш чутливими до лептину, який виробляє їхній організм (якщо виробляє), внаслідок чого вони б втрачали вагу. Вони зосередилися на ферменті гістондеацетилазі-6 (HDAC6), що регулює енергетичний метаболізм клітин. Пригнічуючи його дію сполукою на основі тубастатину, яку вводили мишам шляхом щоденних внутрішньовенних ін’єкцій, вчені вивчали роль ферменту в енергетичному гомеостазі.
Піддослідних мишей поділили на три групи. Першу склали миші з нормальною вагою, яких годували звичайним кормом, другу ж групу годували їжею з високим вмістом жирів протягом 16-20 тижнів, щоб спричинити ожиріння. У третій групі теж були миші з ожирінням, але через генетичні особливості вони були не здатні виробляти лептин. Вчені контролювали параметри та вагу мишей за допомогою аналізатора складу тіла.
Що показали експерименти на мишах?
Тубастатин діяв як потужний сенсибілізатор лептину, підвищуючи чутливість організму до гормону у дозозалежний спосіб. Лептин відновлював свою функцію і сигналізував мозку про необхідність зниження апетиту. Завдяки цьому маса тіла мишей з ожирінням зменшилася майже на 25 відсотків приблизно за 2 тижні. Це супроводжувалося суттєвим зменшенням споживання їжі без спаду енергійності. На відміну від втрати ваги, яка найчастіше відбувається при обмеженні калорійності, зменшення ваги тварин майже повністю здійснювалося коштом жирової тканини, з незначною втратою м'язової маси. Крім того, вдалося зменшити кількість накопиченого у печінкових клітинах жиру, а також покращити гомеостаз глюкози в крові, знизивши ризик розвитку діабету.
Експерименти на худих мишах не призвели до втрати маси тіла, так само як і у групі мишей з відсутнім лептином. А введення тубастатину мишам з гіперлептинемією індукує експресію лептин-чутливих генів в гіпоталамусі. Все це вказує на те, що для стимуляції схуднення завдяки тубастатину в організмі має бути присутній високий рівень лептину.
Результати свідчать, що досліджуваний фермент є потенційною мішенню для лікування ожиріння. Проте вдалі експерименти на мишах не завжди є такими ж вдалими на людях. Перешкодою також є токсичність інгібіторів HDAC6, тому команда вчених працює нам тим, аби розробити безпечні версії сполук, які могли б боротися з діабетом та ожирінням.
Раніше ми вже розповідали про дослідження японських вчених, які з'ясували, що нестача єдиного білка у передньому мозку призводить до порушення вироблення речовин, що відповідають за регулювання апетиту та метаболізм. Крім того, ми детально описали механізм того, як інсулін може сприяти ожирінню в статті «Він робить тебе гладким».