Генетичні особливості пацієнтів пояснили, чому імунотерапія раку CAR T-клітинами допомагає одним людям і викликає важкі побічні ефекти в інших. З’ясувалося, що окремі варіації генів відповідають за те, як добре імунні клітини розмножуються в організмі та наскільки сильно вони провокують запалення. Розуміння того, як спадкові фактори впливають на лікування, допоможе лікарям заздалегідь оцінювати ризики та персоналізувати підхід до пацієнтів, роблячи терапію безпечнішою та ефективнішою. Дослідження опублікували в журналі Science Immunology.
Науковці проводять генетичне профілювання, щоб виявити варіанти генів, що трапляються частіше в людей із хворобою, ніж без неї. National Cancer Institute / Unsplash
Як оцінюють доцільність лікування CAR T-клітинами та чому це не працює?
Імунотерапія раку CAR T-клітинами, за якої власні імунні клітини пацієнта штучно змінюють і націлюють на злоякісні клітини, кардинально збільшила ефективність лікування онкологічних хвороб крові, як-от лімфом. Однак використання цього підходу все ще часто обмежене через ризик виникнення у пацієнтів важких токсичних ефектів, таких як синдром вивільнення цитокінів та синдром нейротоксичності, пов’язаний з імунними ефекторними клітинами, що проявляються надмірним запаленням.
Раніше поведінку CAR T-клітин перед лікуванням прогнозували лише за розміром пухлини та стандартними лабораторними аналізами. Однак такі методи недостатні, оскільки не здатні врахувати всю складність комплексних біологічних препаратів. Тому в новому дослідженні науковці Массачусетської загальної лікарні зосередилися на пошуку генетичних відмінностей, які б могли пояснити, чому в одних пацієнтів терапія CAR T-клітинами знищує пухлини, а в інших призводить до небезпечних для життя ускладнень.
Що пояснило надмірну токсичність терапії у частини пацієнтів?
Повний аналіз геному імунних клітин пацієнтів з агресивною лімфомою допоміг виявити гени, що відповідають за те, чи буде лікування безпечним та ефективним. Так, окремі варіанти гена STXBP2 виявилися пов’язані з вищим ризиком токсичних побічних ефектів. Через них редаговані імунні клітини працюють неправильно, викидаючи забагато сигналів запалення. А деякі варіанти гена ADAMTSL3 проявили здатність захищати організм від токсичних побічних ефектів лікування.
Дві Т-клітини (зафарбовані червоним) атакують пухлину (білим). National Cancer Institute / Unsplash
Водночас генетичні чинники у дослідженні визначали й успішність приживання змінених імунних клітин, тобто наскільки активно CAR T-клітини розмножуватимуться в тілі хворого. Найсильніший вплив мав ген PTPN22, варіанти якого були пов’язані з найкращим розширенням популяції редагованих Т-клітин в організмі.
Чи зробить це відкриття імунотерапію CAR T-клітинами дієвою та безпечною для всіх?
Результатів лише цього дослідження замало для негайної зміни підходів до CAR T-клітинної терапії. З огляду на те що його учасниками були переважно особи європейського походження, залишається потреба у додатковому вивченні того, чи будуть аналогічними висновки для представників інших регіонів та пацієнтів з іншими типами новоутворень. Крім того, дослідники вказують на важливість подальшої перевірки частоти виявлених генетичних варіантів у загальній популяції. А це вимагатиме ще років додаткових досліджень та випробувань.
Втім, уже зараз результати вказують на важливість вдосконалення терапії з урахуванням генетичного профілю. Виявлення пацієнтів з високим ризиком токсичності дозволить лікарям застосовувати профілактичні заходи завчасно або коригувати дози, щоб зробити лікування ефективнішим та безпечнішим. А розуміння, які гени сприяють роботі та розмноженню CAR T-клітин може допомогти створити універсальні, доступніші препарати з імунних клітин здорових донорів, що є носіями корисних генетичних варіантів.
Як CAR T-клітини допомагають у лікуванні інших хвороб
🧠 Клітинна терапія показала значний потенціал у лікуванні найнебезпечнішого раку мозку. Вона активізує до боротьби імунні клітини в ділянці пухлини, чого не вдавалося досягти іншими методами
🛡️ Цей тип імунотерапії виявився ефективним не лише проти онкологічних хвороб, а й автоімунних. Змінені Т-клітини позбавили жінку одразу трьох автоімунних розладів, замінивши 9 різних видів терапій
🚶 Двом чоловікам CAR T-клітинна терапія допомогла знову ходити після паралічу, націлившись на автоімунні процеси, які порушували провідність нервових сигналів нейронами
