Медицина
Медицина

Генна терапія знизила рівень пов'язаного з серцевими хворобами білка у крові

Дослідники успішно використали метод заглушення експресії гену, щоб зменшити рівень білка ліпопротеїну (а), пов'язаного із високим ризиком серцево-судинних хвороб, у крові людей. Одноразове введення діючого препарату у дозозалежний спосіб знизило рівні білка в учасників до 98 відсотків від початкових показників. Терапевтичний ефект протримався щонайменше 5 місяців і не спричинив серйозних побічних явищ, йдеться у статті JAMA.

Robina Weermeijer / Unsplash

Robina Weermeijer / Unsplash

Що таке цей ліпопротеїн (а)?

Ліпопротеїн (а) — це білок, що міститься у плазмі крові. Високі його рівні вже тривалий час пов'язують зі збільшенням ризику серцево-судинних порушень, зокрема атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, інфаркту та інсульту. У цьому він певною мірою нагадує інший фактор ризику серцевих хвороб — холестерол. Але якщо рівень холестеролу можна контролювати способом життя, наприклад, підтриманням нормальної ваги тіла та здоровим харчуванням, то рівні ліпопротеїну (а) такому корегуванню не піддаються, тому що визначаються генетично. Окрім цього, на відміну від холестеролу, немає схвалених до використання лікарських препаратів, що могли б знизити кількість ліпопротеїну (а) у крові.

Оскільки проблема із високим рівнем ліпопротеїну (а) та пов'язаним із цим ризиком серцевих хвороб має генетичну основу, то саме на ній зосередилися вчені на чолі з експертами Центру клінічних досліджень Клівлендської лікарні.

Куди призвели вчених пошуки?

Перш ніж потрапити до крові, ліпопротеїн (а) синтезується у клітинах печінки, і значна роль у цьому належить гену LPA. Тому здається доцільним блокування його експресії, щоб зумовити зменшення рівня білка у пацієнтів, яким це необхідно. Одним зі способів зробити це є використання РНК-індукованого комплексу заглушення, що перешкоджає синтезу окремих білків із матричних РНК, які містять інформацію про первинну структуру білка на основі послідовності відповідного гена. При використанні цього методу науковці скористалися малою інтерферуючою РНК (міРНК) SLN360, яка націлена зв'язуватися та сприяти руйнуванню матричної РНК гену LPA. Крім цього, SLN360 доповнили сполукою, яка відповідає за те, щоб накопичення міРНК та саме заглушення експресії відбувалося прицільно в клітинах печінки. Це дозволяє зменшити дозу препарату, що його необхідно доставити до клітин печінки, зменшивши ризик побічних явищ.

Випробування терапії провели на 32 дорослих добровольцях, які на момент дослідження не мали серцево-судинних захворювань, але у них спостерігався вищий за нормальний рівень ліпопротеїну (а) в крові. Учасників розділили на чотири групи по вісім осіб, у кожній із яких шестеро отримували підшкірну ін'єкцію SLN360 у дозі 30, 100, 300 чи 600 міліграмів, а два інші учасники — плацебо у вигляді сольового розчину. За пацієнтами спостерігали 150 днів, протягом яких вони регулярно відвідували лікарню для обстеження, зокрема виявлення рівнів ліпопротеїну (а) та інших біомаркерів у крові.

Терапія заглушення гену допомогла?

Порівняння результатів показало, що терапія справді спрацювала. Максимальне середнє зниження рівня ліпопротеїну (а) склало 10 відсотків у плацебо, 46 відсотків — у групі 30 міліграмів SLN360, 86 відсотків — у групі 100 міліграмів, 96 відсотків — у групі 300 міліграмів і 98 відсотків — у групі 600 міліграмів. Зазвичай ефект проявлявся між 30 та 60 днем після ін'єкції, потім поступово показники збільшувалися, але за весь час дослідження не поверталися до колишніх величин, що вказує на тривалий ефект. Навіть через 150 днів після втручання рівень ліпопротеїну був на 70-80 відсотків нижчим за початковий у групах 300 та 600 міліграмів.

Тож SLN360 має дозозалежний ефект, але як з'ясувалося, навіть стосовно холестеролу. У групі найвищої дози спостерігали зниження рівня загального холестеролу до 18 відсотків.

Що не менш важливо за ефективність, втручання не супроводжувалося серйозними небажаними явищами. Зазвичай побічні дії проявлялися незначним дискомфортом у місці ін'єкції та головним болем, що не спричинило припинення участі у дослідженні. На 45 день після ін'єкції у одного учасника показники АЛТ та АСТ, які вказують на здоров'я печінки, перевищували норму в три рази, але повернулися до нормальних значень за два тижні. Вчені схильні пояснювати це побічним явищем не SLN360, а вакцинації проти коронавірусу, для якої відомий такий ефект.

Це перше випробування на людях нового препарату, воно проведене на невеликій групі учасників зі здоровою серцево-судинною системою, тому терапевтичний підхід, безумовно, вимагає подальших вивчень. Але результати дають надію, що ті 20 відсотків людей, які живуть із високим рівнем ліпопротеїну (а), зможуть усунути спричинений цим високий ризик важких серцевих хвороб у майбутньому.