Хвороба Альцгеймера. Розв'язати рівняння з багатьма невідомими

Августу Детер вкотре охопили параноїдальні думки. Втративши орієнтацію в просторі й часі, жінка стрімголов вибігла на вулицю посеред ночі та почала гучно кричати. Сусідів це аж ніяк не здивувало, адже це було далеко не вперше. Близькі фрау Детер нічого не могли з тим вдіяти. Її стан поступово погіршувався, тому справа дійшла до психіатричної лікарні.

Чоловік хворої Карл працював на залізниці і не міг дозволити собі тривале утримання дружини у медзакладі. Але лікаря та дослідника Алоїза Альцгеймера настільки зацікавив випадок Августи, що він взяв усі витрати на себе. Взамін доктор Альцгеймер отримав дозвіл на проведення записів спостережень за пацієнткою, а після її смерті — на дослідження її мозку.

Тривало це майже п'ять років. Навесні 1906 фрау Детер помирає, а роком пізніше лікар публікує фундаментальну працю з аналізом тоді ще загадкової патології. Так світу відкривається нове захворювання, яке з легкої руки німецького психіатра Еміля Крепеліна отримує назву «хвороба Альцгеймера».

У часи Алоїза Альцгеймера пацієнти з такою хворобою майже не мали шансів отримати ліки проти неї — на початку XX століття не було ані практики клінічних досліджень, ані цілеспрямованого та раціонального пошуку лікарських речовин.

Зараз розроблення ліків кардинально змінилося, і багато компаній зосереджуються на вивченні першопричин захворювання та впливі на них. Серед таких і компанія Ново Нордіск, заснована 100 років тому. Вона здобула світове визнання як лідер засобів проти діабету: 36 мільйонів пацієнтів із діабетом у 170 країнах використовують ліки компанії Ново Нордіск, яка до того ж постачає близько 50% усього інсуліну у світі.

Однак протягом останніх років компанія активно інвестує у пошук ліків проти інших хвороб, серед яких серцево-судинні, патології печінки та нирок і рідкісні захворювання, а також — хвороба Альцгеймера. В основі виробництва ліків компанії Ново Нордіск стоїть пошук активних білків, але вона також активно розвиває методи генетичного редагування, зміни експресії генів та терапії стовбуровими клітинами. Вже зараз Ново Нордіск проводить клінічні дослідження у понад 50 країнах світу.

Що таке хвороба Альцгеймера

Найбільш вираженою рисою хвороби Альцгеймера є втрата когнітивних функцій, що виникає внаслідок ураження мозку. Один із перших симптомів захворювання – порушення пам'яті, коли людям важко пригадати, що було ще вчора, при цьому спогади 20-літньої давності у них все ще можуть бути ясними. Це тому, що зазвичай хвороба Альцгеймера починається з пошкодження гіпокампа — мозкової структури, яка відповідає за формування короткочасної пам'яті та її трансформацію у довготривалу.

Із часом загибель нейронів та руйнування синаптичних зв'язків між ними охоплює нові ділянки мозку. Людині стає дедалі важче спілкуватися, вона стає апатичною, а іноді — агресивною, та виснажується. Із прогресуванням тяжкої деменції людина стає повністю залежною від сторонньої допомоги. На термінальних стадіях пацієнт ще й суттєво втрачає м'язову масу. Все менше сил залишається навіть для того, щоб просто встати з ліжка. У такому стані людина дуже вразлива до пневмоній та пролежнів, внаслідок чого часто і наступає смерть.

Сьогодні у світі налічується вже більш як 50 мільйонів пацієнтів зі хворобою Альцгеймера. За оцінками експертів, у 2050 році цей показник зросте до 152 мільйонів. Здебільшого це стосується розвинених країн світу, де стрімко збільшується середня тривалість життя — США, країн Європи, Ізраїлю, Японії та інших — оскільки літній вік є одним із основних факторів ризику деменції.

У полоні гіпотез

Якщо хочеш перемогти ворога, маєш знати його в обличчя. Шлях пошуку ефективного лікування завжди починається зі з'ясування природи хвороби. У часи Алоїза Альцгеймера лікарям бракувало дієвих методик, аби допомогти своїм пацієнтам. Все, що можна було запропонувати Августі Детер — снодійні або заспокійливі препарати та догляд.

Та пройшло майже 120 років з моменту ідентифікації цієї хвороби, а наука досі не може дати однозначної відповіді стосовно причин її виникнення. Натомість пропонуються різні гіпотези, на основі яких шукають ефективні стратегії лікування.

Холінергічна гіпотеза і перші ліки для хворих

У 1987 році, через понад 80 років після відкриття Алоїза Альцгеймера, почалися клінічні випробування перших ліків проти хвороби. У 1993 році Управління з продовольства і медикаментів США (FDA) схвалює такрин як перші ліки, покликані полегшити страждання хворих.

Увага науковців до цього препарату, який був відкритий ще наприкінці 40-х, виникла після появи холінергічної гіпотези, викладеної у журналі The Lancet. Відповідно до неї, хвороба Альцгеймера виникає через брак ацетилхоліну — одного з нейромедіаторів, важливого для підтримання когнітивних навичок.

Ацетилхолін розщеплюється під дією ферменту ацетилхолінестерази. Таким чином, якщо якось знизити її активність, можна вберегти нейромедіатор від розщеплення. Такрин і виявився тією «зброєю», що б'є по ферменту, не даючи можливості реалізувати свої функції. Після такрину було синтезовано та впроваджено в клінічну практику ще декілька подібних препаратів.

Проте ці ліки спрацьовують далеко не у всіх хворих. Вони лише дещо уповільнюють наростання когнітивних розладів на ранній стадії захворювання. Деякі з цих препаратів використовуються і досі – але не тому, що вони ефективні. Нічого кращого медицина допоки запропонувати не може, тож лікарі чекають на лікарські засоби нової генерації.

Наразі тестуються вже сотні речовин. У цьому особливо допомагає метод in silico — технологія комп'ютерного моделювання, що дозволяє спрогнозувати взаємодію ліків один з одним, а також із молекулами організму. Так метод може вказати на можливу токсичну дію чи й узагалі недієвість досліджуваної сполуки проти конкретного захворювання, або ж виявити нові мішені для націлення на них препаратами. При моделюванні комп'ютерні алгоритми можуть аналізувати мільйони речовин, на що у людей пішло б багато років. Зокрема, завдяки комп'ютерному моделюванню вдалося знайти генетичний зв'язок між хворобою Альцгеймера та ожирінням, нечутливістю до інсуліну й старінням.

Звісно, моделі in silico не точно відтворюють процеси в живому організмі, але вони роблять значний внесок на ранньому етапі тестування препарату, дозволяючи зменшити кількість піддослідних тварин і витрат на досліди.

Фармацевтичні компанії, які широко використовують комп'ютерне моделювання у створенні ліків, звісно, не можуть пройти повз технології штучного інтелекту (ШІ), без яких сьогодні важко уявити сучасний світ.

«Ново Нордіск спільно з Microsoft використовуватиме штучний інтелект для автоматичного узагальнення інформації з широкого кола джерел. Крім цього, компанії використовуватимуть ШІ для розроблення моделей, які можуть прогнозувати ризик розвитку атеросклерозу, а також виявляти нові «мішені» та біомаркери. Нещодавно компанія запустила підрозділ цифрових наук, щоб розширити свою присутність у галузі штучного інтелекту», - розповідає генеральний директор компанії «Ново Нордіск Україна» Владислав Мороз.

Гіпотези зайвих білків у мозку

«Це може бути найгіршим рішенням FDA про схвалення препарату на моїй пам'яті». Ці слова належать професору Гарвардської медичної школи доктору Аарону Каселгайму. У 2021 році він разом із двома своїми колегами у знак протесту вийшов зі складу консультативного комітету FDA. Усе через схвалення препарату адуканумаб – попри негативні висновки незалежної комісії, яка вказала на високий ризик серйозних побічних ефектів препарату та неоднозначну користь від нього. На тлі цього скандалу вже через майже два роки пішов у відставку і голова відділу неврологічних препаратів FDA Біллі Дан, який брав участь у схваленні.

Адуканумаб — моноклональне антитіло. Воно націлюється на бета-амілоїдні бляшки — агрегати білка, що у великій кількості містяться в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера, як це показало дослідження 1984 року. На основі цього відкриття згодом була запропонована амілоїдна гіпотеза, згідно з якою хвороба виникає внаслідок відкладення бета-амілоїдних бляшок у мозку. Вони суттєво перешкоджають роботі нейронів, які зрештою гинуть від накопичення токсичного білка.

На користь бета-амілоїдної гіпотези говорить той факт, що майже у всіх людей із синдромом Дауна, що дожили до 40 років, розвивається патологія, подібна до хвороби Альцгеймера. Причиною тому є ген APP, що кодує однойменний білок-попередник бета-амілоїду, розташований на 21-й хромосомі. У людей із синдромом Дауна замість двох наявні три 21-ші хромосоми, що і призводить до понаднормової продукції білка.

Але бета-амілоїд — не єдиний білок, що акумулюється при патології. Вивчаючи тканини мозку своїх померлих пацієнтів, доктор Алоїз Альцгеймер описав не характерні для здорового мозку нейрофібрилярні клубочки. Через десятки років було встановлено, що це скупчення тау-білка – він є складовою мікротрубочок нервових відростків. З незрозумілих допоки причин при хворобі Альцгеймера відбувається понаднормове фосфорилювання тау-білка. Через це він втрачає зв'язки з елементами мікротрубочок та агрегує у фібрилярні клубочки.

Виходячи з цих теорій, логічно припустити, що усунення бета-амілоїдних бляшок та нейрофібрилярних клубочків може зупинити або сповільнити розвиток когнітивних розладів. Більше чверті досліджень, що спрямовані на пошук лікувальної стратегії при хворобі Альцгеймера, притримуються саме такої парадигми. Ось, як науковці пропонують цього досягти:

Активна імунізація. Це розробка так званих активних вакцин, які при потраплянні в організм, спонукають імунну систему виробляти антитіла до цільових білків, наприклад, бета-амілоїду.
Пасивна імунізація. Це більш ефективна стратегія, яка передбачає створення вже готових антитіл проти патологічних білкових утворень Засобом цієї групи є вищезгаданий адуканумаб.
Зниження продукції бета-амілоїду. Ще один із способів — вплинути на експресію гена АРР або на процес утворення бета-амілоїду із білка-попередника, АРР. Також ведеться пошук препаратів, які унеможливлюють агрегацію амілоїдного білка.

Чи дійсно такого роду препарати будуть ефективні? Багато фахівців на це дивиться скептично. Вже ні в кого не викликає сумнівів, що накопичення амілоїду чи тау-білка — це наслідок, а не причина хвороби. Низка досліджень показують, що стратегія «приборкання» окремих білкових компонентів у мозку людей є малоефективною.

Звісно, медична практика показує, що знати достеменно першопричину захворювання не обов'язково, аби її ефективно контролювати. Пацієнти із цукровим діабетом живуть до глибокої старості, якщо вживають відповідних заходів із нормалізації цукру в крові. А якщо у вас піднявся тиск, то у більшості випадків препарати його знизять. Але стосовно хвороби Альцгеймера ми поки і близько не можемо говорити про такий рівень регуляції. Загибель нервових клітин і руйнування синаптичних зв'язків спинити важко, і це незворотний процес.

Зміна парадигми

Проблема пошуку ефективного лікування хвороби Альцгеймера потребує системного підходу. Сьогодні вже відомо, що в патогенезі цього захворювання задіяні механізми нейрозапалення, оксидативного стресу (пошкодження клітин активними формами кисню) і навіть порушення кишкового мікробіому.

Однією з ознак того, що ми близькі до розв'язання цієї задачі, є результати деяких досліджень, що надихають. Ново Нордіск вже проводить такі дослідження. Серед можливих механізмів того, як саме працює такий препарат — зниження запалення та збільшення чутливості тканин мозку до інсуліну. Це призводить до зниження рівня глюкози в мозку, надлишок якої є токсичним для нейронів.

«Оскільки ще тривають дослідження, на жаль, ми не можемо «відкривати всі карти», але на даний момент ми шукаємо нові можливості в лікуванні хвороби Альцгеймера. Це дослідження з амбітними цілями, оскільки нам відомо, що хворобу Альцгеймера дуже складно лікувати, – додає генеральний директор компанії «Ново Нордіск Україна» Владислав Мороз.

Крім хвороби Альцгеймера, Ново Нордіск зараз розробляє принципово нові методи лікування серцево-судинних захворювань, зокрема хронічної серцевої недостатності, від якої страждає понад 65 мільйонів людей. Також компанія веде низку досліджень сучасних молекул , що можуть впливати точково на різні фази розвитку атеросклерозу.

Ново Нордіск активно вивчає і метод терапії стовбуровими клітинами, що допомагає замінити пошкоджені клітини серцевого м'яза новими кардіоміоцитами та спинити прогресування хвороби. Подібне лікування розглядають і проти хвороби Паркінсона. Покращення серцевого здоров'я продемонстрував ще один препарат від Ново Нордіск, який виявився дієвим для зниження ризику інсульту та серцевого нападу на 20%.

Ще один важливий напрям, на якому зосереджені в Ново Нордіск — неалкогольна хвороба печінки, яка часто є результатом надмірної ваги тіла і супутником цукрового діабету. Це «тиха хвороба», яка довго себе не проявляє, але може призвести до цирозу і раку печінки. Тому Ново Нордіск разом із партнерами розробляє нові неінвазивні тести, щоб вчасно діагностувати захворювання. Вони відносно недорогі, можуть виявити недугу на ранній стадії, але при цьому не вимагають проведення біопсії печінки — травматичного втручання, за якого відбирають зразок тканин органу.

Поки що здається, що запитань більше, ніж відповідей. І ймовірно, що найближчим часом ми почуємо ще не про один препарат, який бореться із проявами, а не причиною хвороби. Однак ще ніколи в історії медицини лікарі та дослідники не мали стільки інструментів і можливостей для вивчення хвороб та пошуку дієвих ліків проти них.

Сучасні можливості із використанням штучного інтелекту, баз даних та комп'ютерного моделювання підштовхують науковців шукати рішення, які одразу враховують різні патогенетичні ланки захворювання. Із кожним науковим проривом, і навіть з кожною невдачею, наука дедалі чіткіше бачить зв'язки, на яких тримається розвиток хвороби Альцгеймера. І вже недалеко той час, коли науковці зрозуміють, як їх обірвати.