Серце, що ще сьогодні б’ється у рідному тілі свині, завтра може стати людським порятунком, замінивши собою людський орган. Ще століття тому хірурги пришивали людям із нирковою недостатністю нирки тварин та обіцяли вічну молодість через пересадку яєчок шимпанзе. Сьогодні ж генетики змінюють ДНК свиней, щоб зробити їхні органи максимально «людськими», придатними до життя в наших тілах. Здається, що невдовзі жодних черг на трансплантацію не буде, нові органи можна буде доставляти із ферм, наче запчастини із заводу.
Однак, попри весь науковий прогрес, поки що ефективність ксенотрансплантації – пересадки органів між представниками різних видів – залишається невисокою. Люди продовжують гинути після таких операцій, тому ксенотрансплантація багатьом здається недосяжною фантазією. Але що про це каже наука? Чи можуть сучасні технології, зокрема редагування геному, зробити мрію про ксенотрансплантацію реальністю? У цьому розбиралася редакція видання Science у новому матеріалі, а ми переказуємо основні тези.
Цей матеріал став доступний завдяки нашим спонсорам — і вони отримали його ще в серпні. Ставайте нашими спонсорами і отримуйте всі бонуси підтримки!
Історія ксенотрансплантології почалася у ХХ столітті, коли європейські хірурги намагалися пересадити нирки мавп, кіз та свиней людям із хронічною нирковою недостатністю. З того часу також було відомо про експерименти з трансплантації тканин, кісток та рогівки тварин.
Але вперше ця галузь отримала широке висвітлення в газетах у 1922 році завдяки Сержу Воронову — росіянину, що переїхав до Франції. Він хвалився перед журналістами результатами свого «вражаючого відкриття», яке нібито дозволить йому омолоджувати людей шляхом пересадки їм залоз від шимпанзе, зокрема яєчок. Саме через таку популярність чимало лікарів та науковців отримали змогу ознайомитися з його роботою, яку, утім, згодом визнали шахрайством та посміховиськом. Це стало серйозним репутаційним ударом для досі дуже молодої галузі ксенотрансплантації.
Як домогтися успішних пересадок між людьми
Паралельно з дослідами ксенотрансплантації також тривали експерименти з пересадки органів між людьми. На жаль, тоді ще було мало відомо про механізми імунної відповіді у відторгненні чужорідних тканин, тому ефективність трансплантації залишалася невеликою. Це сьогодні ми розуміємо, що органи від чужої людини мають більший ризик відторгнення, тому що імунна система сприймає їх за невідому загрозу, яку необхідно побороти. Відповідно, чим генетично подібніший донор до пацієнта, тим імовірніше, що пересаджений орган приживеться, адже організму стане важче «помітити» різницю. Але у XX столітті лікарі лише починали досліджувати цей причинно-наслідковий зв’язок.
Великим успіхом стала операція, проведена бостонським хірургом Джозефом Мюрреєм у 1950-х роках. Тоді він пересадив одну з нирок чоловіка його близнюку, у якого була ниркова недостатність. Після цього пацієнт прожив ще цілих вісім років, за які встиг одружитися з однією з медсестер Мюррея та завести двох дітей.
А що ж тоді робити людям, якщо вони потребують пересадки нирки, але не мають ідентичного близнюка? Лікарям довелося навчитися підбирати донорів серед інших родичів, а також послаблювати імунні реакції, щоб організм пацієнта не атакував нові органи. Крім того, у 1962 році Мюррей довів, що нирки нещодавно померлої людини можуть працювати у іншому тілі. Це стало додатковим, нині рутинним, джерелом органів, а за свою новаторську роботу хірург отримав Нобелівську премію.
Оскільки трансплантація нирок між людьми ставала все більш успішною, попит незабаром перевищив пропозицію. Сподіваючись побороти дефіцит нових органів, вчені та лікарі знову звернулися до ксенотрансплантації.
Великі сподівання і такі ж великі розчарування
Експерименти з пересадки людям нирок шимпанзе тривали недовго, адже цих мавп визнали видом, що знаходиться під загрозою зникнення, тож всі інвазивні біомедичні дослідження на них заборонили. Один з пацієнтів, який встиг все ж отримати органи від шимпанзе, спочатку заявив, що почувається «практично як новенький», а потім помер через три тижні. Але була й інша пацієнтка, яка прожила дев’ять місяців після операції та навіть встигла повернутись до роботи вчителькою.
У 1984 році увага публіки знову була прикута до новин про ксенотрансплантацію, адже тоді лікарі вперше успішно пересадили орган від тварини немовляті. Пацієнткою стала дівчинка, відома як Крихітка Фей, яка з’явилася на світ із вродженою вадою серця. Цей діагноз майже завжди летальний, тому батьки дали дозвіл на пересадку дитині серця бабуїна. На жаль, дівчинка померла у віці лише одного місяця, але все ще прожила з трансплантатом довше, ніж будь-який інший реципієнт тваринного серця до неї. Експеримент широко критикували активісти за права тварин, біоетики та юристи. Хірургу, який провів цю операцію, одного разу порадили одягнути бронежилет перед публічним виступом стосовно Крихітки Фей.
На початку дев’яностих хірург Томас Старцл пересадив печінку бабуїна тяжкохворому 35-річному чоловікові, який мав ВІЛ-інфекцію та гепатит В, через що йому відмовили в трансплантації печінки людини. Незадовго до операції пацієнт впав у кому, але вже через п’ять днів після пересадки він знову їв і ходив. Тим часом активісти за права тварин зібралися біля лікарні та протестували проти «доктора Франкенстарцла».
Сам же пацієнт помер через 70 днів після операції, причому причиною стали проблеми, не пов’язані з відторгненням органу. Однак в очах суспільства це все одно запам’яталося як поразка ксенотрансплантації, тож інтерес до неї знову почав спадати.
Ера редагування геному
Та частина науковців, що не покинула галузь ксенотрансплантації навіть попри її невтішні результати, сподівалася на прорив за допомогою нових потужних препаратів для придушення імунної реакції.
У той же час мавп остаточно перестали використовувати як джерело органів. Натомість для цієї мети почали розводити свиней, адже їх простіше утримувати, вони викликають менше етичних питань і коштують дешевше. Однак, варто було дослідникам почати експерименти з генетичного редагування свиней та тестування їхніх органів на мавпах, як індустрія зазнала нового удару. Виявилося, що залишки давніх ретровірусів, які залишили свої послідовності у геномі свині, можуть інфікувати клітини людини в лабораторних умовах. Це означало потенційну небезпеку того, що ксенотрансплантат зможе інфікувати людей цими ендогенними ретровірусами свиней (PERV), а жодна компанія-інвестор не прагнула стати випадковим винуватцем нової пандемії.
Тут на допомогу прийшла генна інженерія. Технологія CRISPR, яка дозволяє набагато швидше і простіше редагувати гени, дала компанії eGenesis можливість інактивувати послідовності ретровірусів у ДНК свиней. Варто зазначити, що більшість фармацевтичних компаній дійшла висновку, що ретровіруси свиней все ж не несуть загрози для людини, тож розробники тепер фокусуються на інших мішенях у геномі. Причому кожна компанія має власний набір змінених генів, оскільки наразі досі немає визначеної комбінації, яка б гарантувала абсолютний успіх при пересадці.
Наприклад, однією з основних причин відторгнення трансплантатів виявився ген, що притаманний багатьом тваринам, але відсутній у людей. В організмі тварин завдяки йому утворюється вуглевод, відомий як альфа-гал, що вкриває поверхню клітини. Коли імунна система людини помічає альфа-гал на клітинах ксенотрансплантату, вона сприймає його як загрозу й атакує. Протягом лише 24 годин масована відповідь антитіл може призвести до реакції гіпергострого відторгнення.
Вимкнення потрібного гену дає трансплантату шанс прижитися краще. Втім, лише однієї такої зміни недостатньо, щоб вирішити проблему остаточно. Наприклад, свинячі нирки, які вже зараз пересаджує людям компанія Revivicor, потребують аж десять модифікацій: чотири свинячі гени свині інактивовані, а шість генів людини додано для приглушення імунної відповіді. Людські гени допомагають приборкати згортання крові та тромбоз, зменшити запалення і попередити пошкодження нового органа клітинами імунної системи.
Новий розділ в історії ксенотрансплантації
Після тривалої перерви нова ера експериментів з ксенотрансплантацією розпочалася у вересні 2021 року з пересадок генно-модифікованих свинячих нирок людям з діагностованою смертю мозку, чиї тіла були надані їхніми родинами для тестування поведінки нових органів. Згодом, фармацевтичні компанії почали потроху випробовувати ці органи і на живих людях. Зазвичай пацієнти погоджуються на цю процедуру через те що їм відмовили у отриманні людського органа з різних причин.
Досить відомим став випадок Тованни Луні, яка 25 років тому пожертвувала нирку своїй матері, а нещодавно у неї самої виникла ниркова недостатність. У неї було мало шансів отримати новий орган від людини через високий рівень антитіл у крові, що іноді спостерігається у жінок, які мали багатоплідну вагітність. Саме тому Луні погодилася на пересадку експериментальної свинячої нирки, яка протрималася в її тілі рекордні 130 днів. На жаль, орган довелося видалити, адже навіть попри велику кількість препаратів для імуносупресії, її організм продовжував атакувати нову нирку. Наразі пацієнтка повернулася до процедури діалізу, яка допомагає очищати її кров, і залишається кандидаткою на другу свинячу нирку. Лікарі сподіваються, що цей випадок допоможе їм краще зрозуміти, що саме пішло не так.
Нещодавно Управління з продовольства та медикаментів США (FDA) офіційно схвалило перші випробування свинячих нирок від компанії Revivicor. Управління постановило, що успішною пересадкою зможе вважатися орган, який працюватиме в тілі пацієнта протягом шести місяців мінімум.
Оскільки на даний момент найкращим результатом є нирка Тованни Луні, яка витримала чотири місяці, стає зрозуміло, що у дослідників попереду ще багато роботи. Втім, лікарі та хірурги зберігають обережний оптимізм і готові боротися за життя своїх пацієнтів далі.